ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ ПРОТОКОЛ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
«Влияние курсового применения электростимулятора чрескожного для коррекции артериального давления «АВР-051» на показатели циркадного профиля артериального давления»

Список сокращений

АГ — артериальная гипертензия
АД -— артериальное давление
ГБ — гипертоническая болезнь
ДАД - диастолическое артериальное давление
САД - систолическое артериальное давление

Наименование испытуемого изделия: «Электростимулятор чрескожный для коррекции артериального давления «АВР-051» по ТУ-9444-005-123429642015» . Модель: АВР-051.

Регистрационное удостоверение, выданное Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения, № РЗИ 2016/3776 от 31 марта 2016 года.
     Сертификат на соответствие Европейским нормам по директиве 93/42/ ЕС от 01.09.2017 года.
     Производитель: холдинг «Швабе» совместно с ООО «Инферум» (620026, Россия, Свердловская область, г. Скатеринбург, улица Белинского, 86-487).
     Адрес места производства: 623417, Россия, Свердловская область, г. КаменскУральский, улица Механизаторов, 74.
     Медицинская организация, осуществляющая проведение медицинской апробации медицинского изделия: Федеральное Государственное бюджетное учреждение «Национальный Медицинский Исследовательский Центр им. В.А. Алмазова», Россия, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2.
     Исследование проводилось в амбулаторных условиях на базе НИЛ Физиологии кровообращения ФГБУ «ИМИЦ их. В.А. Алмазова».
     Ответственный исполнитель: СИС, к.м.н. О.В. Мамонтов.
     Данное клиническое исследование проводится с соблюдением согласованного и угвержденного дизайн - проскта.

Сроки проведения исследования: 15.01.2019 — 15.07.2019 г.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить влияние курсового применения стимулятора АВР-051 на показатели циркадного профиля АД, реконструированного по данным трехсуточного мониторирования у пациентов с гипертонической болезнью

ЗАДАЧИ МЕДИЦИНСКОЙ АПРОБАЦИИ:

• Оценить эффективность коррекции АД по результатам трехсуточного мониторирования при амбулаторном применении аппарата «АВР-051» пациентами на фонс стабильной терапии с гипертонической болезнью Ⅱ-Ⅲ ст. или в ес отсутствии у пациентов с гипертонической болезнью ст. Ⅰ
• Установить влияние курсовой стимуляции аппаратом «АВР-05]» на показатели суточного профиля: вариабельность АД, степень ночного снижения, выраженность предутреннего повышения, устойчивого прироста или спада АД в течение суток по данным реконструированного циркадного профиля на основании трехсуточного мониторирования.
• Определить устойчивость влияния на циркадный профиль через 2 недели после прекращения курсового аппаратного воздействия по данным трехсуточного мониторирования АД.
• Сопоставить влияние на циркадный профиль и уровень АД ежедневных трехкратных процедур рабочими аппаратами «АВР-051» в сравнении с илацебоаппаратами. Оценить безопасность и приверженность к терапии стимуляторами «АВР-051».

ПАЦИЕНТЫ.

Рис. 1. Группы пациентов, включенных в исследование.
В исследование планируется включить 60 пациентов Гипертонической болезнью Ⅰ-Ⅲ стадии: пациенты с ГБ 1 сг. без терапии и Ⅱ-Ⅲ ст. на фоне регулярной стабильной терапии, которые будут рандомизированы на 2 группы:

• Основная группа 48 человек, которым будет проводиться стимуляции аппаратом «АВР — 051»;
• 12 человек на плацебо-стимуляции с помощью имитатора действующей модели.

Критерии включения пациентов следующие:

• Гипертонической болезнью Ⅰ-Ⅲ
• Отклонение профиля АД от нормальных показателей.
• Стабильная терапия или се отсутствии при первичной диагностике.

МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучение острой реакции на применение стимулятора аппаратом «АВР — 051» в ходе непрерывного мониторирования АД с помощью монитора Finometer-pro (FMS, Holland) при первичном его использовании. Запись будет проводится в течение 5 минут до 5 во время и 5 после аппаратной стимуляции в положении лежа.
2. Оценка уровия и циркадного профиля АД на основании его реконструкции данных трехсуточного мониторирования по методу несинусоидальной вариативности [G.S. Katinas, M.V. Dementyev, F. Halberg, et al. Evaluating the form of nonsinusoidal variations // World Health Journal 2011 3(2) P. 135-149]
3. В течение 2-х недель будет выполняться стимуляция аппаратом «АВР — 051» по рекомендованной методике: три раза в сутки.
4. На 12-14 день будет проведено повторное суточное трехсуточное мониторирование с реконструкцией циркадного профиля АД.
5. На 26-28 день будет выполнена финальная оценка циркадного профиля АД.

Рис 2. Процесс реконструкции даниых трехсуточного мониторирования в циркадный профиль АД.
Дизайн исследования представлен на рисунке 3.

Рис. 3. Дизаии обследования.

РАНДОМИЗАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ.

     Действующие аппараты и имитаторы внешие идентичны друг другу. В начале исследования они все были пронумерованы в случайном порядке лицом, не участвующим в исследовании. Серийный номер и присвоенный локальный номер хранится в недоступном для исследователей месте, а аппараты выдаются в случайном порядке. Раскрытие кодов планируется после завершения исследования и проведения 1 этапа статистической обработки, когда будет оценено влияние терапии у каждого пациента. Цель второго этапа — сравнить эффективность действующих аппаратов и имитаторов.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА.

     Первый этап.
     Обработка результатов будет предусматривать сравнительный анализ первичных (сырых) рядов данных полученных в ходе трехсуточного мониторирования АД, а также показателей циркадного профиля, полученных в ходе реконструкции методами сравнительного анализа для несопряженной и сопряженной совокупности для кожного пациента в отдельности и выборки в целом. Кроме того, будет сравниваться результат непосредственного воздействия и отсроченной на 2 недели оценки циркадного профиля АД. Помимо абсолютной динамики АД будут учитываться изменения циркадного профиля: степени ночного снижения АД, вариабельности АД, предутреннего повьшиения АД, устойчивого колебания АД выше целевых значений (пики и спады).
     Второй этап.
     Сравнительный анализ эффективности действующих и плацебо аппаратов с последующей коррекцией результатов первого этапа.
Комиплаентность будет оценена по количеству выполненных процедур и среднему отклонению времени выполнения от рекомендованного графика.

ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

В настоящее время набор пациентов входит в завершающую фазу.
В исследование включено 55 человек.
Завершили исследование 41 человек.
Полностью выполнили протокол 37 человек.
Выбыли досрочно 4 человека (2 - из-за нежелания проводить трехсуточное мониторирование повторно, 1 - ирскратил преждевременно стимуляцию по семейным обстоятельствам, 1 - из-за ухудшения общего самочувствия при стимуляции).
В ходе предварительного анализа было установлено, что в ходе острой пробы на первую стимуляцию «АВР-051» достоверной динамики АД не наблюдалось.
В ходе курсового применения у ряда пациентов наблюдается достоверное снижение АД, и улучшение показателей циркадного профиля. Типичные примеры таких изменений представлены на рис. 4 и 5.

Рис. 4. Динамика систолического и диастолического АД по даниым реконструированного циркадного профиля у пациента К. 37 лет с ГБ Гна 11-14 сутки от начала стимуляции.

Рис. 5. Значительное снижение величины повышения АД в ночные часы (тенденция к восстановлению циркадного индекса) у пациента 3. 79 лет с ГБ.Ⅲ
В ходе предварительного анализа было установлено, что из 37 пациентов, завершивших исследование достоверное влияние на уровень и цикадный профиль АД наблюдалось у 19 (51%) пациентов. При этом к снижению АД стимуляция привела у 13 (35%) человек, тогда как у 7 пациентов наблюдалось снижение вариабельности АД, а еще у 5 отмечено улучшение показателей циркадного профиля - в основном за счет увеличения циркадного индекса.

Рис. 6. Основные эффекты стимуляции аппаратом «АВР-051» на 12-14 день стимуляции.
При оценке устойчивости эффекта на 12-14 день после завершения курса стимуляции (на 26-28 день от включения в исследование) было установлено, что возврат к исходному профилю наблюдался у 8 человек, тогда как у 11 сохранялось влияние процесса стимуляции. Один из таких примеров представлен на рисунке 7.

Рис. 7. Изменения профиля АД па 26-28 день (па 12-14 день после завершения стимуляции) у пациента К. 37 лет с ГБ 1.

Из 37 пациентов завершивших исследование ухудшение самочувствие наблюдалось лишь у одной пациентки, приведшей к преждевременной отмене процедуры. Завершение стимуляции привело к восстановлению состояния.
     Кроме того, нужно отметить, что по условиям протокола до завершения исследования оценка результатов проводится в общей групие, включающей действующую модель и имитатор «АВР-051» — груипу ложной стимуляции. Таким образом, истинная частота влияния стимулятора на профиль АД до завершения исследования остается не известной.

ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ВЫВОДЫ.

• У пациентов с гипертонической болезнью в болес чем половине случаев в ответ на курсовое применение стимулятора «АВР-051» наблюдается снижение АД и/или улучшением показателей сго циркадного профиля.
• Больше половины пациентов, отвечающих на стимуляцию, сохраняют гипотензивный эффект к концу второй недели после ес ирскращения.
• Для прогнозирования эффективности применения «АВР-051» целесообразно использование метода амбулаторного мониторирования АД в варианте трехсуточной записи с последующей реконструкцией циркадного профиля.
• Стимулятор «АВР-051» не вызывает значительных колебаний АД в ходе его первичного применения и в целом хорошо переносится при курсовом использовании.
• Полученные данные являются предварительными и нуждаются в уточнении в ходе полномасштабной статистической обработки после завершения исследования, включающей раздельную оценку эффективности действующих приборов и их имитаторов (илацебо-групиы).
• Необходимо проведение более длительного исследования для уточнения накопительного эффекта стимуляции, а также уточнения причин и путей преодоления резистентности к терапии «АВР-051».

Ответственный исполнитель / Мамонтов О.В. /